L'hématologie
par R. HERBEUVAL
Numéro Spécial du Centenaire de la Revue (1874-1974)
Annales Médicales de Nancy
(édité en avril 1975)
L'hématologie est une discipline qui s'est individualisée très régulièrement et très progressivement au cours des soixante à soixante dix dernières années. Elle a été bien entendu tributaire avant tout des techniques et ensuite des moyens thérapeutiques.
En ce qui concerne la clinique, c'est dans les cliniques médicales qu'apparaissent indiscutablement les premiers documents de valeur, étudiés par des cliniciens avec souvent des moyens d'exploration extrêmement modestes.
RECHERCHES FONDAMENTALES
Dans les laboratoires, ce furent surtout des études chez l'animal, cherchant à mettre en évidence tous les problèmes de genèse, du système hématopoïétique et des systèmes qui sont classiquement rattachés à l'hématopoïèse, c'est-à-dire le système réticulo-endothélial.
Dès avant 1910, le Professeur Maurice Lucien, Professeur Agrégé d'anatomie, mais histologiste de grande classe avait fait toute une série d'études sur les relations du thymus et des formations lymphoïdes. D'autre part, il avait étudié l'action de la thymectomie chez le lapin et enfin il avait complété cet ensemble par des injections d'extraits thymiques ou d'extraits de tissu lymphatique chez l'animal. Il est assez curieux de constater qu'il avait trouvé dès cette époque des manifestations qui ont été plus tard décrites par d'autres et leur ont valu le prix Nobel. Il avait montré en particulier que les injections d'extraits thymiques créaient chez l'animal une chute tensionnelle, un collapsus qui étaient peut-être liés à une incompatibilité de type tissulaire vraisemblablement. Il avait montré également que dans ce qu'il appelait athrepsie thymique, il s'agissait vraisemblablement d'un déficit immunitaire par hypoplasie ou absence thymique.
Le Professeur Lucien a été indiscutablement un très grand précurseur dans le domaine de l'immunologie moderne. Il est particulièrement agréable à l'auteur de ces lignes d'attirer l'attention sur ces faits, car ils montrent que près de 50 ans avant l'apparition des premiers travaux sur le rôle du thymus en hématologie, le Professeur Lucien avait mis indiscutablement ce fait en évidence.
Restant dans le domaine des sciences fondamentales, il est juste de signaler l'importante contribution que l'anatomie pathologie avec les Professeurs Florentin et Rauber a apporté à la connaissance de l'hématologie. Durant de longues années, des générations d'étudiants ont appris la cytologie dans les remarquables cours et monographies du Professeur Florentin. Par ailleurs, la contribution de l'école anatomique nancéienne à la connaissance du système réticulo-endothélial est formelle et indiscutable.
RECHERCHES CLINIQUES
Parmi la foule des travaux publiés concernant des observations éparses de cas cliniques d'hématologie, il faut mettre en évidence comme étant une indiscutable étape les travaux qui ont été réalisés par le Professeur Maurice Perrin avant la guerre de 1914. Celui-ci dans le domaine des anémies avait mis en évidence des faits qui restent aujourd'hui toujours valables. Certes, il s'appuyait sur la clinique, sur l'expérience personnelle, sur la répétition de certains phénomènes et exceptionnellement sur des données biologiques. Il avait montré le premier le rôle important que le foie pouvait jouer dans l'apparition de certaines anémies. Il avait ainsi étudié de très près les anémies des cirrhotiques, les anémies des ascitiques, mais également il avait, le premier, signalé le rôle de la sécrétion gastrique dans l'apparition de certains syndromes anémiques. Lorsque l'on sait aujourd'hui le rôle primordial que joue le facteur intrinsèque dans le mécanisme des anémies de type Biermer ou para-biermérien, on saisit toute l'importance des premières constatations de Maurice Perrin. Très attaché à l'hématologie, il devait poursuivre pendant de très nombreuses années ses travaux dans ce domaine et marquer au moment de son passage à la Clinique Médicale, une indiscutable empreinte hématologique à ce service. En effet, il devait d'une part avec Kissel, avec Pierquin, avec nous-même faire toute une série de travaux d'hématologie. Il avait constitué au sein même son service, un petit laboratoire qui permettait ainsi l'examen des lames des malades ; et sans dire que c'est dans son service que se sont faits les premiers myélogrammes, on doit noter la particulière attention qu'il donnait à un tel examen. C'est ainsi que sous son égide furent étudiée de très importantes hémopathies.
C'est après Maurice Perrin et sans transition que cette école sous la conduite de P.L. Drouet devait poursuivre son chemin de plus en plus important en hématologie. Les étapes de cette époque sont marquées par trois grandes séries de travaux :
1°) La myélotoxicose benzolique qui devait être la thèse de notre ami Pierquin étudiée avec Kissel. Cette myélotoxicose benzolique mettait pour la première fois en évidence, de façon indiscutable, le rôle des toxiques dans la constitution de certaines agranulocytoses. Ils mettaient également en évidence le fait que la myélotoxicose benzolique avait une appétence particulière pour le sexe féminin, en créant chez la femme exclusivement, des syndromes d'hypoplasie médullaire, tandis que chez l'homme, dans des cas beaucoup plus rares, la myélotoxicose benzolique se manifestait par l'apparition d'une leucose aiguë.
2°) Le Professeur Kissel avait entrepris une importante étude concernant les agranulocytoses. En effet, les agranulocytoses posaient, dès cette époque, des problèmes thérapeutiques redoutables et se manifestaient, la plupart du temps, sous des formes cliniques particulièrement sévères. C'est ainsi que Watrin et Kissel dans un très important rapport fait en 1939 pouvaient apporter une conception de l'agranulocytose et distinguaient d'une part une maladie qui était la maladie de Schultz, que les hématologistes de l'époque connaissaient bien, mais à côté d'elle des syndromes agranulocytaires. Ces syndromes agranulocytaires mettaient en évidence, cette fois, leur caractère secondaire et leur grande fréquence liés très souvent à des infections et surtout à des intoxications. Les auteurs mettaient en évidence pour la première fois que les lésions déterminantes de l'agranulocytose devaient être recherchées dans l'organe formateur des éléments granuleux du sang : la moelle osseuse. Ils avaient surtout noté, que contrairement à ce que certains examens nécropsiques faisaient croire, la moelle osseuse n'était pas toujours aplasique et ils avaient pu ainsi distinguer différents états de la moelle qui correspondaient à des gravités différentes de la maladie, soit des moelles hypoplasiques pauvres en cellules où tous les éléments de la série granuleuse étaient raréfiés à l'extrême et par contre les lymphocytes et des cellules du réticulum étaient, en nombre, particulièrement élevé. Dans d'autres cas, ils avaient montré qu'il s'agissait d'une moelle plus ou moins dense hyper et hypoplasique où les neutrophiles manquaient presque totalement, tandis qu'il restait des éléments myélocytaires et des formes immatures ; il s'agissait alors de cette moelle promyélocytaire ou myélocytaire qui était une moelle a priori prouvant que l'affection était grave, mais cependant non irréversible et certaines pouvaient évoluer vers la guérison. Enfin, une troisième catégorie était bien mise en évidence qui correspondait plus à des neutropénies sanguines accentuées, tandis que l'image médullaire était caractérisée par une diminution des neutrophiles à noyaux segmentés, mais par une augmentation importante des formes plus jeunes, c'est-à-dire métamyélocytes et myélocytes.
Tous ces faits restent aujourd'hui avec leur rigueur anatomique, la base des classifications modernes. Si à cette époque, le diagnostic de l'agranulocytose se posait surtout en dermatologie et en vénérologie, cela était dû en fait à la thérapeutique. En dermatologie, il s'agissait des sels d'or, des rayons X, du radium, en vénérologie, c'était l'arsenic, le bismuth, le mercure voire même la malariathérapie qui étaient manifestement le point de départ de manifestations d'agranulocytose. C'est ainsi qu'ils ont pu à cette époque faire une étude particulièrement importante sur la pathogénie des agranulocytoses provoquées par les chimiothérapies utilisées et par leur pronostic particulier suivant les signes cliniques et suivant les données hématologiques que nous avons rapportées précédemment.
3°) Il m'a été donné à cette époque de faire une étude de cytologie hématologique importante. Elle concernait une variété de leucémie aiguë dite monocytaire. L'existence même de cette variété était contestée. Reprenant nos observations et toutes les observations mondiales, j'en arrivais en 1943 à la conclusion que cette variété était des plus discutables et je parlais à cette époque d'une forme particulière de leucémie aiguë myéloblastique. Trente ans ont passé et aujourd'hui, si la discussion reste certes encore ouverte, tous les hématologistes emploient la dénomination que nous avions donnée à cette époque.
Le nombre des publications et travaux émanant de l'école du Professeur Drouet est considérable. Signalons parmi tant d'autres, les mégaloblastoses non biermériennes de Gérard de Ren.
Parallèlement à cette époque, la Clinique Médicale sous la direction du Professeur Michon s'est très rapidement orientée vers les problèmes de la transfusion sanguine et c'est ainsi que dès 1948, il a pu créer à Nancy le Centre de Transfusion qui devint Centre de Transfusion Régional. En fait, celui-ci fonctionnait depuis 1936 grâce à son action et à sa foi. Pendant la guerre de 1914-1918, le Professeur Michon avait déjà pratiqué quelques transfusions avec les difficultés techniques que l'on peut imaginer. De 1924 à 1936, une meilleure connaissance des groupes sanguins à laquelle d'ailleurs il contribue par la méthode de détermination globulaire et le perfectionnement de l'instrumentation, lui permet alors de transfuser beaucoup plus fréquemment et avec succès les malades tant à la Maternité Départementale que dans les services cliniques du Centre Hospitalier de Nancy.
Jusqu'en 1948, avec l'interruption de la guerre de 1939-1940, l'activité du Centre de Transfusion, créé par le Professeur Michon en collaboration avec le Docteur Maurice Verain, se développe et on constate en se tenant simplement à des chiffres que de 20 litres de sang distribués auparavant, on était arrivé au chiffre de 85 litres.
En 1948, avec l'appui du Ministère de la Santé, le soutien du Centre National de Transfusion Sanguine de Paris, le Centre Hospitalier devient Centre Régional de Transfusion Sanguine et de Réanimation sous la direction du Professeur Agrégé Paul Michon, grâce au puissant concours d'ailleurs des hospices civils et l'aide du Docteur Verain. Logé au début dans l'ancien laboratoire du service d'ORL du Professeur Jacques et du Docteur Aubriot, le Centre voit son activité augmenter très rapidement, plus de 600 litres en 1949 pour atteindre 2280 litres en 1951. Des problèmes aigus bien entendu de locaux ne manquent pas alors de se poser et le Centre doit envisager son extension.
En 1954, le Centre occupe le 2e étage du nouveau laboratoire central des cliniques avec une installation moderne souvent reprise comme exemple. L'activité en 1954 est de 17748 flacons. Le Centre met alors sur pied la lyophilisation du plasma et développe parallèlement les activités de laboratoire en immuno-hématologie et en hémostase avec le regretté Docteur Rémigy. Mais rapidement, l'exiguïté des locaux se fait sentir, une nouvelle extension doit être envisagée. Etudié avec soins, le bâtiment de la rue Lionnois est mis en chantier en 1961, mais un destin cruel devait frapper durement le Centre en juin 1961, c'est le décès du Docteur Rémigy.
Au printemps 1962, le Professeur Michon est frappé en pleine activité et doit alors cesser tout travail, il décède un an plus tard sans avoir pu contempler l'épanouissement de son œuvre. En 1963, le Centre de Transfusion occupe ses nouveaux locaux de la rue Lionnois et la Direction en est alors assurée, à partir de cette époque, par le Professeur François Streiff.
L'activité du Centre rayonnant sur 5 départements connaît alors un développement considérable puisqu'on passe de 35000 flacons en 1963 à 120000 en 1972. Le Centre est complété par des équipes mobiles sillonnant les routes, parallèlement les laboratoires connaissent une expansion considérable, aux laboratoires d'immuno-hématologie et d'hémostase viennent s'ajouter un laboratoire de cytogénétique, de chimie hématologique, de cytologie, d'histocompatibilité, de physique et de rhéologie. Cette dernière discipline d'ailleurs s'est considérablement développée au cours des récentes années, notamment sous l'influence des travaux des Professeurs Larcan et Streiff. Toute une série de publications du plus haut intérêt ainsi que des monographies de très grande qualité dans le domaine de la rhéologie sont sorties du travail conjoint de ces deux équipes, celle du Centre de Réanimation du Professeur Larcan et celle du Centre de Transfusion. Bien entendu, le Centre de Transfusion a eu une activité d'enseignement aux étudiants en médecine, aux étudiants en art dentaire, à l'école d'infirmières, il a assuré la formation des biologistes pour le CES d'Hématologie et d'Hématologie Supérieure. C'est grâce d'ailleurs au développement d'un certain nombre de ces sections, que des greffes ont pu se faire à Nancy dès 1971.
Enfin, pour la 4e fois en moins de 25 ans, le Centre doit à nouveau envisager son expansion et c'est un nouveau bâtiment d'une surface de 6400 m2 qui est alors conçu et programmé par le Professeur Streiff, puis approuvé par les services ministériels et qui vient s'implanter intimement à côté du CHU de Brabois. On sait que ce dernier CHU groupe à la périphérie de Nancy un hôpital de 1400 lits, 3 centres de recherches, un centre de radiothérapie et bientôt une nouvelle faculté de Médecine. Sur un terrain d'un hectare et demi, les travaux débutent en 1971 et le chantier était terminé en 1973. Ce nouveau centre permet à Nancy de répondre pleinement, non seulement à sa vocation régionale, mais également à une vocation nationale.
Il peut paraître superflu de rapporter les travaux scientifiques qui sont issus de cette école que l'on peut qualifier d'école Michon, Larcan et Streiff, mais on devra tout de même retenir l'admirable thèse de François Streiff sur la maladie de Waldenström, les travaux de rhéologie de Larcan et de son école, enfin toute une série de travaux qui ont trait à l'immunologie concernant en particulier tous les problèmes de compatibilité, de mobilité électrophorétique, d'immunisation foeto-maternelle, etc. Le nombre des publications qui ont été faites par ce groupe porte actuellement sur près de 600 publications.
La destinée de la Clinique Médicale A devait à partir du décès du Professeur Michon prendre nettement une orientation vers la clinique des maladies du sang ; et c'est ainsi que depuis cette époque, on a vu se développer au sein de ce service toute une équipe dont le souci a été la mise en place des traitements des différentes hémopathies et en particulier des hémopathies malignes.
L'activité a été régulièrement croissante, pour quelques centaines à peine de consultants d'hématologie en 1963, c'est plusieurs milliers de consultants actuellement qui fréquentent la Clinique Médicale A.
Celle-ci s'est équipée de laboratoires, d'un laboratoire de recherches, d'un laboratoire de routine et également de tout un système de chambres stériles nécessaires au traitement de toutes sortes d'hémopathies, en particulier des aplasies médullaires, qu'elles soient spontanées, ou thérapeutiques ou bien qu'il s'agisse également des problèmes posés par les greffes et en particulier la greffe de moelle osseuse.
Tout cet ensemble a pris actuellement une envergure telle que l'on peut considérer que l'activité essentielle de la Clinique Médicale A est maintenant une activité hématologique. Bien entendu, l'enseignement s'est très nettement orienté vers l'hématologie, ainsi que les recherches et le nombre de thèses et de travaux scientifiques qui sont sortis depuis quelques années de la Clinique Médicale A, sont extrêmement nombreux et importants.
Il serait foncièrement injuste de penser que seules les Cliniques Médicales se sont intéressées à l'hématologie, car celle-ci intéresse tous les domaines de la pathologie. La diversité des manifestations cliniques fait qu'aucune discipline ne se sent étrangère aux problèmes hématologiques, mais manifestement certaines sont plus marquées que d'autres par de tels problèmes.
La pédiatrie qui n'est en fait que la médecine générale de l'enfance a eu et a, bien entendu, à connaître encore de bien nombreux problèmes d'hématologie, qu'il s'agisse comme chez l'adulte d'hémopathies malignes, qu'il s'agisse surtout en ce qui la concerne d'hémopathies génotypiques. Les travaux de l'école pédiatrique des Professeurs Haushalter, Caussade, Neimann et Pierson ont touché à tous les domaines de l'hématologie et on se doit de noter, en particulier, les publications nombreuses sur les afibrinogépémies congénitales, les méthémoglobinémies, les hémopathies génotypiques et plus particulièrement encore l'importance de la thérapeutique martiale chez l'enfant et le nourrisson. Il ne s'agit là que d'exemples qui n'ont qu'un but, prouver l'importance de la place occupée par nos collègues pédiatres dans l'hématologie.
Il va de soi que les rhumatologues, notamment sous l'influence de notre ami le Professeur Louyot, ont été appelés en raison des manifestations osseuses et ostéo-articulaires si fréquentes des hémopathies à apporter une contribution qui est également de premier ordre. Ils ont centré leurs travaux sur le myélome à plasmocytes et sur les leucémies à plasmocytes, sur le rein myélomateux et sur les formes histologiques inhabituelles de cette affection ; tous ces travaux ont été marqués d'un exceptionnel sens clinique et d'un esprit scientifique des plus rigoureux. Enfin, citons le développement de l'immunologie tissulaire au CHU de Nancy d'une part et au Centre de Transfusion par la mise en œuvre de tout un ensemble concernant l'histocompatibilité HLA, rappelons aussi les travaux du Professeur Duheille sur les affections par auto-anticorps et en particulier sur la recherche des anticorps anti-organe, domaine dans lequel il se trouve à la pointe de la recherche mondiale.
Comme on le voit de toute cette énumération, l'hématologie à Nancy a suivi la progression régulière de la naissance d'une discipline nouvelle, discipline qui n'est d'ailleurs pas restée étroite ; qu'il s'agisse des problèmes d'immunisation et de transfusion sous l'influence du Professeur Michon, des domaines cytologiques avec même la mise au point de techniques modernes comme la leucoconcentration individualisée à Nancy, on peut affirmer qu'aucun domaine de recherche n'est resté inexploré.
Mais à ceci s'ajoute la mise à la disposition des malades de tout un système de consultations et d'hospitalisations privilégiées qui fait que le CHU de Nancy possède dans ses différents services notamment à Brabois des possibilités de thérapeutique de plus haut niveau.
La place occupée par l'hématologie est heureusement complétée par la réanimation, par les possibilités de greffes d'organe qui en sont fort dépendantes. Enfin pour les étudiants, sous forme maintenant de modules, ils sont assurés d'avoir un enseignement de qualité, complété pour certains d'entre eux sous forme de CES d'un enseignement de haut niveau.